EGFR T790M 基因突变

EGFR T790M 基因突变

认知有关 EGFR T790M 基因突变这种最常见的抗药机制

EGFR T790M 基因突变

大部分接受一线 EGFR TKI 靶向药物治疗的晚期 (转移性) 非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者都能在一段时间内对治疗有良好反应,但最终会对药物产生抗药性29

 

常见抗药机制包括:EGFR T790M 基因突变、HER2 基因扩增、MET 基因扩增、以及小细胞的组织学转化。这里只讨论 EGFR T790M 基因突变,因为在这些抗药机制中,EGFR T790M基因突变最为常见29

  

研究发现,在所有对一线 EGFR TKI 靶向药物治疗产生抗药的患者中,有50-60%是因为出现 EGFR T790M 基因突变30

 


什么是 EGFR T790M 基因突变?

靶向治疗通常在一段时间内有良好疗效,但最终会失去效用。这表示癌症对治疗产生抗药性。T790M EGFR 基因的点突变,与一线 EGFR TKI 靶向药物治疗的抗药性有关29

 

其中常见的例子是:当 EGFR 基因突变阳性的患者使用一线 EGFR TKI 靶向药物后,最初可对药物有良好反应,但在一段时间 ( 8-16 个月) 后,药物效用就会停止29。医生可能会需要进行再次活组织检查和基因突变测试,而再次测试可能会显示肿瘤出现了一种特别的 EGFR 基因转变,称为 T790M基因突变。在这种情况下,可考虑采用其他治疗选择。 

 

 

EGFR T790M 基因突变的影响

一旦肿瘤出现 EGFR T790M 基因突变,便会令患者正在使用的靶向治疗失去疗效,疾病也会再次开始恶化。研究发现,在对一线EGFR TKI靶向治疗产生抗药性而病情恶化的患者中,有三分之二病例可能与 EGFR T790M 基因突变有关29

 

幸好,随着医学进步,EGFR T790M 基因突变阳性患者现在有了新的治疗选择 - 第三代 EGFR TKI 靶向药物治疗31。不过,患者需要进行测试以识别有无该基因突变,并评估他们是否可以从新治疗中获益。如欲了解更多资料,请参见 EGFR T790M 基因突变测试一节。






29. Yu HA, Arcila ME, Rekhtman N, et al. Analysis of tumor specimens at the time of acquired resistance to EGFR-TKI therapy in 155 patients with EGFR-mutant lung cancers. Clin Cancer Res. 2013;19:2240-2247.

30. Panagiotopoulos N, LawrenceD. 3rd Generation EGFR TKIs – A Major Breakthrough for NSCLC Treatment. Journal of Respiratory Research 2015;1(1):5-6.

31. Pirker R. Third-generation epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in advanced nonsmall cell lung cancer. Curr Opin Oncol. 2016;28(2):115-121.

EGFR T790M 基因突变测试

要知道患者是否有 EGFR T790M 基因突变,唯一的方法是进行测试。这能帮助识别该基因突变,同时评估患者是否可以从第三代 EGFR TKI 靶向药物例如奥希替尼(osimertinib)治疗中获益32


如何进行测试
现在可于初次诊断时,以测试 EGFR 基因突变的相似方法进行 EGFR T790M 基因突变测试。如欲了解更多资料,请参见 EGFR 基因突变测试一节。 

一般来说,为了获得准确的测试结果,需要在疾病恶化时重新做一次活组织检查以进行基因突变测试。但现在可以利用肿瘤组织以外的生物样本进行测试,例如从血浆中抽取循环肿瘤脱氧核糖核酸 (ctDNA) 作检查33。 

测试结果需时 1 至 3 星期25。通常 ctDNA 测试结果会比活组织检查结果需时为短34。 但相对于肿瘤样本,以 ctDNA 来作 EGFR 基因突变的侦测率 (敏感度) 会较低35。医生现在会结合 ctDNA 测试和活组织检查,从而检查患者是否有 EGFR T790M 基因突变36





25. New lung cancer treatment possibilities through molecular tumor testing. freetobreathe.org, USA 2016. Available at:http://www.freetobreathe.org/images/uploads/MTTBrochure-2017update.pdf. Accessed 9 Feb 2017.

32. Wang SH, et al_Third-generation inhibitors targeting EGFR T790M mutation in advanced non-small cell lung cancer. J Hematol Oncol. 2016;9:34.

33. Diaz LA Jr, Bardelli A. Liquid biopsies: genotyping circulating tumor DNA. J Clin Oncol. 2014;32:579-586.

34. EGFR mutation test turnaround time. AstraZeneca. Available at: http://www.egfr-mutation.com/how-to-test/tat.html. Accessed 9 Feb 2017.

35. Douillard J-Y, Ostoros G, Cobo M et al. Gefitinib treatment in EGFR mutated Caucasian NSCLC: circulating-free tumor DNA as a surrogate for determination of EGFR status. J Thorac Oncol. 2014;9:1345–1353.

36. Karlovich C, et al. Assessment of EGFR mutation status in matched plasma and tumor tissue of NSCLCP atients from a phase I study of Rociletinib (CO-1686). Clin Cancer Res. 2016;22(10);2386–95.


EGFR T790M 基因突变型肺癌的治疗

以往对于 EGFR T790M 基因突变阳性并对一线 EGFR TKI 靶向药物治疗出现抗药性的晚期 (转移性) 非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者而言,治疗选择相当有限37

但全赖医学进展,现在已经有了第三代 EGFR TKI (EGFR 酪胺酸激酶抑制剂),可用于针对 EGFR T790M 基因突变的治疗,为 EGFR T790M 基因突变阳性肺癌患者提供了另一种治疗选择,同时亦为持续控制病情带来新希望38



关于第一、第二、第三代 EGFR TKI 靶向药物
第一代 EGFR-TKI 靶向药物是指吉非替尼 (gefitinib) 和厄洛替尼 (erlotinib)39。它们能有效地治疗具有EGFR 基因突变的晚期非小细胞肺癌,是这类肺癌的一线治疗药物。

第二代 EGFR-TKI 靶向药物例如阿法替尼 (afatinib),它能以不可逆转的方式与 EGFR 的酪胺酸激酶以及其他 ErbB 家族成员结合39。阿法替尼已获批准用作具有EGFR 基因突变的晚期非小细胞肺癌的一线治疗药物39

第三代 EGFR-TKI 靶向药物,例如奥希替尼 (osimertinib),能抑制 EGFR 敏感性和 T790M 抗药性突变,同时不会影响野生型 EGFR39。医学研究显示,奥希替尼对晚期非小细胞肺癌一线治疗后出现 EGFR T790M 基因突变的肿瘤,可有效加以控制38







37. Soria JC, Wu YL, Nakagawa K, et al. Gefitinib plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy in EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer after progression on first-line gefitinib (IMPRESS): a phase 3 randomised trial. Lancet Oncol. 2015;16:990-998.

38. Mok TS, et al. Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer. N Engl J Med. 2017;376(7):629-640.

39. Liao BC, et al. Second and third-generation epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in advanced nonsmall cell lung cancer. Curr Opin Oncol. 2015;27(2):94-101.


EGFR T790M 基因突变相关的常见问题

接受一线 EGFR TKI 靶向治疗后疾病恶化的患者应该与医生讨论抗药性基因突变问题,并询问是否需要进行 EGFR T790 基因突变测试。在采用任何治疗方法前,您应与医生讨论治疗的风险、益处和预期的结果,这是非常重要的。

患者向医生查询的问题可包括:


- 为什么我的疾病会变差,而靶向治疗会失效?  
- 我是否有抗药性基因突变,是否需要进行其他测试?
- 如果我需要其他测试,您会建议进行哪类测试? 
- 如果我的肿瘤是 EGFR T790M 基因突变阳性,那应该怎样做?
- 如果我的肿瘤是 EGFR T790M 基因突变阴性,那应该怎样做?
- 如果我适合使用第三代 EGFR TKI 靶向治疗,这种治疗有什么益处、风险、副作用?
- 若我在接受治疗后出现副作用,可怎样处理?
- 我何时能够开始治疗,疗程需为期多久?